Von 1991 bis 2009 spielte Mutombo in der NBA. Der 2,18-Meter-Riese wurde von den Denver Nuggets an vierter Stelle gedraftet. Danach folgten Stationen bei den Atlanta Hawks, Philadelphia 76ers, New Jersey Nets, New York Knicks und Houston Rockets.
Der Center war als Defensivspieler gefürchtet. Vier Mal wurde Mutombo zum "Defensive Player of the Year" ausgezeichnet. Zudem stellte er mit 3.289 Karriere-Blocks die zweitmeisten in der NBA-Geschichte auf. Spitzenreiter in der Statistik ist Hakeem Olajuwon mit 3830.
Ikonisch war das Winken seines erhobenen Zeigefingers in Richtung des geblockten Spielers, der mit dem Spruch "Not in My House" verbunden ist.
Bei den Nuggets und Hawks wird seine Trikotnummer 55 nicht mehr vergeben. Der achtfache All-Star wurde 2015 in die Naismith Memorial Basketball Hall of Fame aufgenommen.
